编者按：T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是临床极为少见的高度恶性侵袭性淋巴瘤，该病好发于青少年，多数患者以纵膈淋巴结肿大为首发表现，常合并心包积液、胸腔积液，少部分患者病变可累及脑膜或脊髓出现中枢神经系统病变。20%患者晚期累及骨髓，发展成急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）。该病进展迅速，预后差。在刚刚结束的第28届欧洲血液学会（EHA）年会上，中国北京陆道培血液病研究院、河北燕达陆道培医院陆佩华教授团队的一项研究（大会摘要号：P1389）入选本届EHA，他们报道了一种新的抗CD7自我杀伤的方法（NS7CAR-T），可以克服CD7定向自我杀伤，并通过研究探讨了NS7CAR-T细胞治疗复发或难治性（R/R）中枢神经系统受累的T-ALL/LBL的疗效和安全性。
研究背景
有限的研究表明，CD7靶向嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗T-ALL和T-LBL是有效和安全的。然而，目前尚不清楚CD7-CAR-T细胞是否能穿透血脑屏障，在不增加神经毒性的情况下有效治疗中枢神经系统（CNS）T-ALL/LBL。
研究目的
在这里，我们在I/II期临床试验（NCT04572308和nct04916860）中探讨了NS7CAR-T细胞治疗复发或难治性（R/R）中枢神经系统受累的T-ALL/LBL的疗效和安全性。
研究方法
采用白细胞分离法采集患者外周血单个核细胞。研究人员利用慢病毒转导外周T细胞，开发了一种新的抗CD7自我杀伤的方法，以获得自然选择的抗CD7 CAR（NS7CAR）T细胞，该方法可以克服CD7定向自我杀伤，而无需额外的遗传修饰。NS7CAR是第二代基于鼠源的CAR-T，含有4-1BB和CD3ζ共刺激结构域。所有患者在NS7 CAR-T细胞输注前第-5天至第-3天静脉注射氟达拉滨（30 mg/m2/d）和环磷酰胺（300 mg/m2/d）。流式细胞术检测到CAR-T细胞在脑脊液（CSF）中的增殖。
研究结果
2020年12月至2022年6月，入选10例中枢神经系统T-ALL（n=8）和T-LBL（n=2）患者，接受NS7CAR-T细胞治疗。中位年龄为14.5（2-37）岁。患者特征及临床结果见表1。3例既往异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）复发患者也被纳入研究。入组时，6例患者为CNS-3状态（脑脊液中幼稚细胞≥5/μL），4例为CNS-2状态（脑脊液中幼稚细胞<5/μL）。8例患者骨髓和中枢神经系统均有白血病细胞。5例患者除中枢神经系统受累外，同时合并髓外疾病（EMD）。转导效率为91.2%（64.4%~97.4%）。将单次剂量NSCAR T细胞以低剂量（5×105个细胞/kg，n=2）和中剂量（1-1.5×106个细胞/kg，n=8）输注给患者。
在输注后的中位第17天（第14-51天），10/10（100%）患者达到CSF完全缓解（CR）。中位随访时间为220天（61-621天）。2例患者分别在第56天和第72天出现早期中枢神经系统复发（随后接受挽救性移植，在第412天最后一次随访时仍然存活）。其他8例无中枢神经系统复发的患者，无论EMD/BM复发，5例接受巩固/挽救性异体造血干细胞移植的患者在中位随访286天（188-621天）时仍然无进展。1例在180天失去随访，1例在116天骨髓复发并退出临床试验，另外1例在61天保持CR。
安全性方面，8/10（80%）患者出现轻度细胞因子释放综合征（CRS，≤II级），2/10（20%）患者出现III级CRS。一名患者有IV级神经毒性，其他患者没有发生神经毒性。所有患者在给予皮质类固醇激素和/或托珠单抗后均得到控制。输注CART后，经流式细胞仪检测，NS7CAR T细胞在脑脊液中增殖的中位最大值为22.56%（0~65.35%），出现在第17天（13~33天）。
表1.患者特征和临床结果
缩写：T-ALL，T细胞急性淋巴细胞白血病；T-LBL，T细胞淋巴母细胞淋巴瘤；CNS，中枢神经系统；CR，完全缓解；PR，部分反应；NR，无应答；MRD，微小残留病；BM，骨髓；EMD，髓外疾病；CRS，细胞因子释放综合征；ICANS，免疫效应细胞相关神经毒性综合征；HSCT，造血干细胞移植；PFS，无进展生存期
研究结论
本研究表明，NS7 CAR-T是治疗R/R中枢神经系统T-ALL/LBL患者的一种很有前景的方法，而不会增加严重神经毒性的风险。安全是可控的。然而，更多额外患者的数据和更长时间需要观察时间来充分评估NS7 CAR-T产品对中枢神经系统受累患者的疗效。
▌原文链接：
Xian Zhang，Junfang Yang，Jingjing Li，Liyuan Qiu，Peihua Lu.A NOVEL AND SUCCESSFUL CD7-TARGETED CHIMERIC ANTIGEN RECEPTOR（CAR）-T CELL THERAPY FOR REFRACTORY/RELAPSED MIXED PHENOTYPE ACUTE LEUKEMIA（MPAL）.EHA 2023 Abstract P1389
陆佩华
陆道培医院医疗执行院长，北京陆道培血液病研究院院长
毕业于北京大学医学院，在美国内布拉斯加医学中心完成住院医，毕业于美国斯坦福大学血液及肿瘤专科
美国肿瘤以及血液病专科协会认证的血液及肿瘤专家，具有美国血液病专科医生，肿瘤专科医生执照以及中国行医执照
首都医科大学肿瘤学系第四届系务委员会委员
中国非公医疗机构协会第一届常务理事
中国非公立医疗机构协会血液病专业委员会主任委员
中国非公立医疗机构协会生物技术与细胞应用专业委员会常务委员
中国造血干细胞捐献者资料库专家委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）抗白血病联盟专家委员会常务委员
中国抗癌协会第一届血液病转化医学专业委员会常务委员
三河市民营医院行业协会副会长
北京医学教育协会第七届理事会理事
医学界价值医疗泰山奖第一届评审专家委员会评审委员
杨君芳
河北燕达陆道培医院血液二病区主任副主任医师
中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专业委员会委员
廊坊市医学会血液学分会委员
河北省捐献与移植学会会员
自2004年4月开始从事血液病及细胞免疫治疗临床应用及研究工作。2005年5月入职道培医疗集团至今，一直从事血液病的诊治及细胞免疫治疗。自2013年开始研究CART细胞的相关治疗；2015年6月开始在陆道培医院将自体CD19-CART广泛应用于临床；随后开展CD22、CD19/22双CART、CD19/20双CART、BCMA-CART、CD7-CART、UCAR-T等多项临床研究，均取得卓越的临床疗效。多次在国际会议上发表口头报告，并在BLOOD等杂志发表了CART相关的文章。